毛奇齡的學識淵博，能治經、史和音韻學，亦工詞，擅長駢文、散文、詩詞，都自成家數。精通音律，并從事詩詞的理論批評。他在書法藝術上也功力深厚，有自己的藝術風格，在清代初年很受推崇。毛奇齡的書法，骨力駿健、筆勢挺拔，儒雅清奇、個性強烈，是文人書法中很有代表性的一位。
毛奇齡博覽群書，經學詞章，各擅勝場。遇有異說，必“搜討源頭”、“字字質正”，好持自己獨特見解。其所撰《四書改錯》是針對朱熹《四書集注》之抨擊。毛奇齡一生以辯定諸經為己任，力主治經以原文為主，不摻雜別家述說。他在少林寺寫的《大學知本圖說》，為其得意之作。以及其他眾多著作，均闡明他的治經思想。除潛心經學外，對地方志也有研究，著有《湘湖水利志》3卷、《蕭山縣志刊誤》3卷等。此外，毛對文學、音樂頗有造詣，好詩詞歌賦，著有《西河詩話》、《西河詞話》多卷;又曾教授樂律，著有《竟山樂錄》4卷、《樂本解說》2卷等。
毛奇齡以經學傲睨一世，挾博縱辯，務欲勝人，抨擊朱熹《四書集注》
毛奇齡尺牘，撰《四書改錯》，阮元嘗推他對乾嘉學術有開山之功。他亦好為詩。初受知于陳子龍;反復變化，由三唐而上窺齊梁。其論詩，主張以“涵蘊”、不著□際“見難”，以“能盡其才”為妙;大抵尊唐抑宋，甚至痛詆蘇軾。所作亦頗博麗窈渺，聲名甚著。曾有琉球使者過杭州拜訪他，并覓買其詩集。但毛奇齡自謂其詩“酬應者十九，宴游者十一，登臨感寄無聞焉”，張維屏也說：“名家古詩多存壽詩者，殆無過毛西河。”(《國朝詩人征略》)可見其內容比較狹窄和貧乏。他還寫了一部《仲氏易》，把宋人講的《易經》推倒了。毛奇齡認為周敦頤的《太極圖》是來自道佛的文獻
毛奇齡著述甚富，僅《四庫全書》收錄他的著錄者就有52種。他的遺著由學生編為《西河全集》，共493卷，系諸子及門人所著的文章編輯成集，分為《經集》和《文集》二部。其當歸于集部者，文119卷，詩50卷，詞7卷。另有《詩話》8卷，《詞話》2卷。
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