帕珠沙星

00LYPazufloxacin帕蘇沙星 (S)-(-)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-T-3761 T-3762 (S)-(-)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluoro-2,3-dihydC16H15FN2O4318.30

目錄: 1、物理性質; 2、作用與用途; 3、性質與穩定性; 4、合成方法; 5、毒理學數據; 6、分子結構數據; 7、安全信息

物理性質

性狀：棱狀無色結晶。
熔點：259-259℃。
比旋光度：[α]_D²⁵-88.0°(C=0.5，0.05mol/L氫氧化鈉溶液)。

作用與用途

鹽酸帕楚沙星(Pazufloxacin Hydrochloride)：C16H15FN2O4?HCl。熔點243.5-247.5℃。[α]_D²³-32.5°(C=0.5，水)。
甲磺酸帕楚沙星(Pazufloxacin Methanesulformte)：C16H15FN2O4?CH3SO3H。[163680-77-1]。無色棱狀結晶，熔點258～259℃(分解)。[α]_D²⁰-64.2°(C=1，1.0mol/L氫氧化鈉溶液)。25℃時水中溶解度＞200mg/ml。

性質與穩定性

用于治療急慢性肺炎、呼吸道感染等病癥。
本品是國家二類新藥甲磺酸帕珠沙星的關鍵中間體，也即堿基料，是分子結構中的主體部分，只需與甲磺酸成鹽即得原料藥。
新型喹諾酮類抗菌藥,抗菌譜廣,對G+菌和G-菌和厭氧菌均有效,且對G-菌作用比諾氟沙星、氧氟沙星等強四倍,用于產科感染和婦科感染.抑菌后效應優于亞胺培南和頭孢他定.對耐環丙沙星、米諾環素、亞胺培南、頭孢他定、氨芐西林菌株有效,與β-內酰胺類抗生素無交叉耐藥性.本品耐受性好,僅有短暫性的中樞神經系統抑制作用.臨床上適應于婦科、產科、尿路感染、呼吸道感染的治療以及創傷和手術后感染、前列腺炎、膽囊炎的治療.

合成方法

1. 2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯與丙二酸二叔丁酯反應,然后與三氟乙酸經脫羧反應得4-羧甲基-2,3,5-三氟苯甲酸乙酯,用二苯基重氮甲烷酯化.在甲醇鈉存在下用聚甲醛處理,在側鏈的活性亞甲基處生成羥甲基,再處理成亞甲基.和三甲基硫氧碘化物反應后,引入環丙基,選擇性水解成4-(1-羰基環丙基)-2,3,5-三氟苯甲酸乙酯.與氯代甲酸乙酯和疊氮化鈉反應,然后用芐醇酯化,再選擇性水解得4-[1-(苯甲酰基羰氨基)環丙基]-2,3,5-三氟苯甲酸.和乙氧羰基醋酸鎂及1,1'-羰基二咪唑反應,使側鏈甲酸基轉化為甲酰基醋酸乙酯,與N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇和(S)-氨基-1-丙醇縮合后,再環合得2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并惡嗪的母環,最后水解、氫化得T-3761的鹽酸鹽,中和得帕楚沙星.
帕楚沙星(1.00g,3.14mmo1)懸浮于10ml乙醇中,在50℃和攪拌下加入甲磺酸(0.31g,3.22mmo1)，然后冷至室溫。過濾收集沉淀,即得1.22g甲磺酸帕楚沙星,收率94%.2. (S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸乙酯的制備
在反應瓶中加入DMSO130ml、氫化鈉(60%)6.6g(0.165mol),冰鹽浴冷卻至0~5ºC,攪拌下滴加氰乙酸乙酯32.3ml(0.303mol),滴畢在同溫度下攪拌45min,此時混合液為澄清溶液.再加入左氟羧酸酯化合物左氧氟沙星中間體12.5g(0.040mol),升溫至50ºC,在該溫度下攪拌反應10~15h.降至室溫,加入水500ml,用乙
酸中和至pH4~5,用乙酸乙酯(2×300ml)提取,飽和氯化鈉溶液洗,水洗,無水硫酸鎂干燥,有機相減壓蒸除乙酸乙酯后直接用于下一步反應.

3. (S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸的制備

在反應瓶中加入上步(S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸乙酯溶于二氧六環60ml的溶液和水15ml,在室溫攪拌30min,后加入對甲苯磺酸(PTS)8.3g(0.041mol),加熱回流24~26h.冷卻至室溫,加水100ml,冷卻至0~-1ºC,析出晶體過濾,水洗,乙醚洗,干燥,得類白色結晶10.4g,收率85%,mp230~232ºC.

4. (S)-10-(1-氰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制備
在反應瓶中加入氫氧化鈉13.5g(0.34mol)、水32ml,攪拌至氫氧化鈉全溶,冰浴降溫至0~5ºC,加入溴化三乙基芐基銨4.54g(0.0165mol),室溫攪拌30min,加入(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸5g(0.0165mol)和丙酮45ml,室溫攪拌20min,加入1,2-二溴乙烷8.4g(0.023mol),升溫至40~50ºC攪拌反應3~5h.反應畢,冷卻至室溫,加水和丙酮混合液(1:1)25ml分出有機層,水層再用丙酮(2×10ml)提取,合并有機層,在冷卻到0~5ºC下用濃鹽酸調pH至4~5h,析出的結晶過濾,水洗,濾液濃縮,加水析晶,過濾,水洗,合并所得結晶,干燥得(S)-10-(1-氰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸4.80g,收率86.%,mp277~280ºC.該品為黃色固體.

5. (S)-10-(1-氨甲酰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制備
在反應瓶中加入氫氧化鈉6.1g和水145ml,攪拌溶解,冷卻至15ºC,加入(S)-10-(1-氰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸25g(76mmol),在(15±2)ºC下滴加過氧化氫(30%)16.3ml(0.160mol),控制2h滴完.滴畢,在室溫下攪拌30min.加水120ml,在5ºC用濃鹽酸調pH至1~2,冷卻,過濾,水洗至中性,干燥得(S)-10-(1-氨甲酰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸15g,收率58%,mp277~279ºC.

6. (S)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)的制備

在反應瓶中加入氫氧化鈉15g(0.375mol)和水100ml,攪拌溶解,冷卻至5~10ºC滴加有效氯含量11%~12%的次氯酸鈉溶液60~65ml,并在該溫度下加入(S)-10-(1-氨甲酰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸10g(0.0288mol),室溫攪拌反應15h.在1.5h內升至65~70ºC,攪拌20min,冷卻至60ºC,加入活性炭1g,攪拌20min,熱過濾,濾液冷至25ºC,滴加濃鹽酸調pH5~6,攪拌10min析出固體,過濾,干燥.母液用乙酸乙酯(2×100ml)提取,濃縮,共得(S)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)6.9g,為淡黃色固體,收率75.6%,mp268~269ºC.

7. 甲磺帕珠沙星的合成
在反應瓶中加入(S)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)10g(0.0314mol)和95%乙醇110ml,升溫至60~70ºC,滴加甲烷磺酸[3.3g(0.034mol)]的乙醇(40ml),溶液.加畢攪拌反應10min,固體全溶后,加入活性炭0.5g,回流30min,熱過濾,冷卻#析出結晶過濾,無水乙醇洗,抽干,干燥得甲磺帕珠沙星12g,收率92%,mp257~259ºC(分解),為白色固體.